武大雷教授课题组在PNAS上发表转录因子药物靶标领域新进展

微生物技术国家重点实验室武大雷教授课题组在《美国国家科学院院刊》（PNAS，一区，2021-2022年IF为11.2）上在线发表了题为“Structures of NPAS4-ARNT and NPAS4-ARNT2 heterodimers reveal new dimerization modalities in the bHLH-PAS transcription factor family”的研究论文。博士研究生孙向楠为论文第一作者，武大雷教授为通讯作者，山东大学为第一完成单位和通讯作者单位。

神经PAS蛋白4（Neuronal PAS domain protein 4, NPAS4）是一种主要分布于大脑中的转录因子，属于“类核受体”bHLH-PAS (basic loop-helix-loop PER-ARNT-SIM) 转录因子家族成员之一，参与调控一系列与大脑认知和记忆有关的下游基因表达，可维持神经回路的兴奋-抑制平衡。除了神经细胞，NPAS4也存在于胰岛和血管上皮细胞。NPAS4功能异常与抑郁症、精神分裂症和自闭症等神经发育障碍相关，因此是治疗这些神经精神疾病的潜在新靶标，同时也有望成为II型糖尿病、胰腺移植和血管新生相关的潜在药物靶标。

此研究首次解析了NPAS4与两种二聚伙伴蛋白及DNA的复合物结构，直观呈现NPAS4亚基的独特结构，并展现出NPAS4-ARNT及NPAS4-ARNT2不同的二聚化模式；发现ARNT结合NPAS4的方式，与其结合bHLH-PAS家族其他成员的方式有所不同，拓展了我们对该家族异二聚化模式的认识。鉴于NPAS4与人类疾病的密切联系，其结构解析为今后发现靶向NPAS4的药物奠定了基础。

论文链接:

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2208804119 

生命环境研究公共技术平台物质结构鉴定分平台为相关研究提供了重要仪器技术支撑。

应用日本理学单晶X射线衍射仪XtaLAB Synergy-DW技术及其分析软件HKL3000支撑了其中生物大分子与配体小分子的三维结构解析。

生命环境研究公共技术平台位于山东大学青岛校区第周苑A座N1楼一层，包含物化分离分析、蛋白质科学、物质结构鉴定、生物工程、显微成像和种质资源共六大分平台。其中物质结构鉴定分平台拥有600M超低温核磁共振波谱仪、铜/钼双靶单晶X射线衍射仪、200KV场发射透射电子显微镜，并配有相关专业分析软件，可以完成多类大、小分子的物质结构解析或者粗解析功能。

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转自http://www.cfms.sdu.edu.cn/info/1107/10629.htm